Chromosom 6p22 Locus związany z klinicznie agresywnym nerwiakiem płodowym

Neuroblastoma to złośliwy stan rozwijającego się współczulnego układu nerwowego, który najczęściej dotyka małe dzieci i często jest śmiertelny. Jego przyczyna nie jest znana. Metody
Przeprowadziliśmy badanie asocjacyjne genomewidu przez pierwsze genotypowanie próbek DNA krwi od 1032 pacjentów z nerwiakiem niedojrzałym i 2043 zwierząt z grupy kontrolnej pochodzenia europejskiego przy użyciu urządzenia Illumina HumanHap550 BeadChip. Próbki z trzech niezależnych grup pacjentów z nerwiakiem zarodkowym (w sumie 720 pacjentów) i 2128 osobników kontrolnych genotypowano następnie w celu replikacji znaczących asocjacji.
Wyniki
Zaobserwowaliśmy znaczący związek między nerwiakiem zarodkowym a zwykłymi mniejszymi allelami trzech kolejnych polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP) w paśmie chromosomowym 6p22 i zawierającym przewidywane geny FLJ22536 i FLJ44180 (P = 1,71 x 10-9 do 7,01 x 10-10; alleliczne; iloraz szans 1,39 do 1,40). Homozygotyczność dla zagrożonego allelu G najbardziej istotnie związanego SNP, rs6939340, powodowała zwiększone prawdopodobieństwo rozwoju nerwiaka niedojrzałego (iloraz szans, 1,97, przedział ufności 95%, 1,58 do 2,45). Kolejne genotypowanie trzech SNP 6p22 w trzech niezależnych seriach przypadków potwierdziło naszą obserwację związku (P = 9,33 x 10-15 przy rs6939340 dla analizy połączenia). Pacjenci z neuroblastomą, którzy byli homozygotyczni pod względem ryzyka alleli przy 6p22, mieli większe prawdopodobieństwo wystąpienia choroby przerzutowej (stadium 4) (P = 0,02), amplifikacji onkogenu MYCN w komórkach nowotworowych (P = 0,006) i nawrotu choroby (P = 0,01).
Wnioski
Powszechna zmienność genetyczna w paśmie chromosomowym 6p22 jest związana z podatnością na nerwiaka niedojrzałego.
Wprowadzenie
Pomimo znacznej poprawy wskaźników wyleczenia wielu nowotworów wieku dziecięcego, nerwiak niedojrzały pozostaje ważnym problemem klinicznym, stanowiącym 15% zgonów z powodu chorób nowotworowych u dzieci.1 Jest to najczęstszy rak stały we wczesnym dzieciństwie, a około połowa wszystkich pacjenci z nerwiakiem zarodkowym są nosicielami szeroko rozpowszechnionej choroby, która często jest oporna na intensywną chemioradioterapię. Wskaźniki wyleczeń wśród tych pacjentów wysokiego ryzyka pozostają poniżej 40%, pomimo dramatycznego wzrostu intensywności chemioradioterapii, a osoby, które przeżyły, często cierpią z powodu poważnych chorób współistniejących.2-4
Somatycznie nabyte aberracje genomowe w nerwiaku niedojrzałym mają zasadnicze znaczenie dla przewidywania fenotypu guza u pacjentów.1 Guzy z amplifikacją onkogenu MYCN lub delecjami ramion chromosomu p, 11q lub oboma, typowo są przerzutowe w momencie rozpoznania i oporne na terapię.5 Odwrotnie, nowotwory wykazujące brak strukturalnych zmian chromosomowych, ale hiperdiploidia z powodu zysków z całego chromosomu są łatwiejsze do wyleczenia i mogą nawet samorzutnie regresować.6
Neuroblastoma jest nowotworem zarodkowym; uważa się, że powstaje z częściowo zaangażowanych komórek pierwotnych podczas rozwoju płodowego lub wczesnego dzieciństwa. Pomimo bogatej wiedzy na temat somatycznie nabytych aberracji genomowych, które korelują z fenotypem guza, niewiele wiadomo na temat zdarzeń predysponujących do rozwoju nerwiaka niedojrzałego. Badania epidemiologiczne nie wykazały powszechnego narażenia środowiskowego, które wpływa na podatność na nerwiaka niedojrzałego, 7-9, a badania genetyczne choroby dziedzicznej były utrudnione ze względu na rzadkość występowania stanu i niewielki rozmiar rodowodów ze względu na śmiertelność nerwiaka niedojrzałego we wczesnym dzieciństwie. Rodzinną historię nerwiaka niedojrzałego uzyskuje się tylko u około 1% pacjentów [11], a badania tych rodzin sugerują niejednorodność locus; nie zidentyfikowano powszechnie mutowanego genu. 12-14 Dlatego postawiliśmy hipotezę, że nerwiaki zarodkowe powstają ze stosunkowo powszechnych zmian DNA, które predysponują do zwiększonego ryzyka neuroblastycznej transformacji złośliwej.
Metody
Przedmioty
W przypadku genotypowania genomowego, osoby chore zostały zdefiniowane jako dzieci z rozpoznaniem nerwiaka niedojrzałego lub ganglioneuroblastoma i zarejestrowane w Grupie Onkologii dziecięcej
[patrz też: luk odruchowy, trening umiejętności społecznych dla dzieci, usg tarczycy bydgoszcz ]

Powiązane tematy z artykułem: luk odruchowy trening umiejętności społecznych dla dzieci usg tarczycy bydgoszcz