Zmiana w PCSK9 i HMGCR oraz ryzyko choroby sercowo-naczyniowej i cukrzycy ad 8

Dlatego, podobnie jak w przypadku statyn, wszelkie potencjalne zwiększone ryzyko wystąpienia cukrzycy o nowym początku w trakcie leczenia inhibitorem PCSK9 prawdopodobnie będzie ograniczone do osób z zaburzeniami poziomu glukozy na czczo. Chociaż warianty, które naśladują działanie inhibitorów PCSK9 i statyn, wiązały się ze zwiększonym ryzykiem cukrzycy, odpowiednie proporcjonalne zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego było znacznie większe niż zwiększone ryzyko cukrzycy. Dlatego, podobnie jak w przypadku statyn, zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego za pomocą inhibitorów PCSK9 powinno znacznie przekraczać potencjalne zwiększone ryzyko cukrzycy. Ponadto stwierdziliśmy, że zarówno warianty PCSK9, jak i HMGCR były związane ze zmniejszonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych wśród osób z cukrzycą i osób bez cukrzycy. To odkrycie jest zgodne z wynikami metaanaliz, które pokazują, że statyny są powiązane z taką samą proporcjonalną redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych u osób z cukrzycą, jak u osób bez cukrzycy. 30 Dlatego, podobnie jak statyny, inhibitory PCSK9 powinny zmniejszać ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych równie dobrze wśród osób z cukrzycą i osób bez cukrzycy.
Mechanizm, dzięki któremu warianty PCSK9 i HMGCR zwiększają ryzyko cukrzycy, jest niejasny. Jednak jest mało prawdopodobne, aby pośredniczył przyrost masy ciała, ponieważ w przeciwieństwie do wariantów HMGCR, warianty PCSK9 nie są związane z otyłością ani jej subpotypami, takimi jak waga, wskaźnik masy ciała lub obwód talii. Zamiast tego mechanizm może obejmować szlak za pośrednictwem receptora LDL. Stwierdziliśmy, że każdy zestaw wariantów specyficznych dla genu w PCSK9, HMGCR i LDLR miał bardzo podobny wpływ, jak inne zestawy na ryzyko cukrzycy na jednostkę spadku poziomu cholesterolu LDL. To odkrycie jest zgodne z faktem, że zarówno inhibitory PCSK9 jak i HMGCR ostatecznie obniżają poziomy cholesterolu LDL w osoczu przez zwiększenie gęstości receptorów LDL. 31 Jest również zgodne z obserwacją, że osoby z rodzinną hipercholesterolemią wydają się mieć mniejszą częstość występowania cukrzycy niż niewydolne. krewni.32
Dowody genetyczne sugerują, że hamowanie PCSK9 i HMGCR, prawdopodobnie działając poprzez szlak za pośrednictwem receptora LDL, może powodować umiarkowaną upośledzoną tolerancję glukozy (jak sugerują wyższe poziomy glukozy w osoczu 2 godziny po doustnym prowokacji glukozą) bez istotnego zwiększenia poziomów glukozy na czczo, co może następnie prowadzić do zwiększonego prawdopodobieństwa wystąpienia cukrzycy u osób, które mają obniżony poziom glukozy na czczo. Ten wniosek jest zgodny z danymi z uzasadnienia dotyczącego stosowania statyn w zapobieganiu: próba interwencyjna oceniająca rozuwastatynę (JUPITER), w której leczenie rozuwastatyną wiązało się ze zwiększonym ryzykiem cukrzycy, ale nie wzrostem stężenia glukozy w osoczu na czczo, oraz praktycznie wszystkie podwyższone ryzyko cukrzycy wystąpiło u osób z zaburzeniami poziomu glukozy na czczo
Nasze badanie ma ograniczenia. Dożywotnia ekspozycja na obniżony poziom cholesterolu LDL, w którym pośredniczą warianty genetyczne, wiąże się ze znacznie większą redukcją ryzyka choroby sercowo-naczyniowej na jednostkę obniżenia poziomu cholesterolu LDL niż krótkoterminowe leczenie farmakologiczne.34 W związku z tym wpływ wariantów PCSK9 szacuje się, że ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych (i prawdopodobnie cukrzycy) jest znacznie większe niż efekt leczenia inhibitorem PCSK9 obserwowanym w trwających badaniach klinicznych, mierzonych zgodnie z jednostkowym zmniejszeniem stężenia cholesterolu LDL Jednak po ustaleniu, że warianty, które naśladują działanie inhibitorów PCSK9 i statyn, mają biologicznie równoważny wpływ na ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i cukrzycy na jednostkę obniżenia poziomu cholesterolu LDL, uważamy, że rozsądne jest przewidywanie, że inhibitory PCSK9 i statyny są może mieć terapeutycznie równoważny wpływ na ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i cukrzycy na jednostkę spadku poziomu cholesterolu LDL.35,36 Ponadto należy zauważyć, że przeciwciała monoklonalne wiążą zewnątrzkomórkowe PCSK9 i dlatego mogą nie mieć takiego samego efektu biologicznego jak Warianty PCSK9, które obniżają poziom cholesterolu LDL.
Podsumowując, stwierdziliśmy, że warianty w PCSK9 i HMGCR wiązały się z w przybliżeniu takim samym wpływem na ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i bardzo podobnym wpływem na ryzyko cukrzycy na jednostkę obniżenia poziomu cholesterolu LDL. Stwierdziliśmy również, że efekty te są niezależne i addytywne.
[patrz też: dermaplast, czym jest zdrowie, dna moczanowa objawy ]

Powiązane tematy z artykułem: czym jest zdrowie dermaplast dna moczanowa objawy